TS. KARIKÓ KATALIN, “MẸ ĐẺ” CỦA VACCINE “THẾ HỆ MỚI” mRNA

Lời Tòa soạn: Theo tin từ Việt Nam, TS. Karikó Katalin - được xem như người Hung nổi tiếng nhất hiện tại - đang có mặt tại Hà Nội cùng nhiều nhà khoa học từng đoạt giải Nobel để tham dự lễ trao giải VinFuture diễn ra từ ngày 18/1 đến 21/1/2022. Mạng vnexpress.net cho hay, vào hồi 20h ngày 20/1, chủ nhân của các giải thưởng với tổng giá trị lên tới 4,5 triệu USD sẽ được công bố tại Nhà hát lớn Hà Nội.

Về cuộc đời và sự nghiệp của TS. Karikó Katalin, NCTG đã có nhiều bài viết từ cuối năm 2020, khi thậm chí báo chí Hungary cũng mới chỉ điểm qua về công trình của bà, và bà chưa hề nhận được sự tưởng thưởng nào, kể cả từ chính quyền Hung. Tuy nhiên, hơn 1 năm qua, Karikó Katalin có lẽ đã trở thành người phụ nữ được nhắc đến nhiều nhất trên báo chí quốc tế, sở hữu gần 80 giải thưởng lớn về khoa học.

Những danh hiệu và vinh quang không làm thay đổi nhà khoa học giản dị, với ý chí kiên cường và quyết tâm đến cùng trong sự nghiệ khoa học. Trong các trao đổi với NCTG, TS. Karikó Katalin luôn bày tỏ là một con người dễ gần, thân thiện, coi khoa học và nghiên cứu là niềm đam mê chứ không màng công danh và tiền bạc. Chân dung khoa học sau đây khắc họa những chặng đường gian khổ mà bà đã trải qua.

Bài viết đồng thời cũng là lời chúc sinh nhật lần thứ 67 (vào ngày 17/1/2022) của TS. Karikó Katalin mà NCTG xin chuyển tới bà, ngay trong ngày bà đặt chân tới Hà Nội và có dịp gặp gỡ các đồng nghiệp Việt Nam cũ, từng là bạn đồng học với bà. Trân trọng giới thiệu tới độc giả! (BBT)

 

Trong đại dịch Covid-19, tôi rất quan tâm theo dõi các bài báo và thông tin liên quan đến vaccine mRNA, nhất là đối với TS. Karikó Katalin, người có công đầu trong việc xây dựng nên công nghệ mRNA.

Nhìn ảnh, tôi nhận ra khuôn mặt quen thuộc, vì năm 1983-1984, tôi cũng làm việc tại Trung tâm Nghiên cứu Sinh học Szeged, thường gọi tắt là BRC (Biological Research Center). Bà Karikó làm việc ở Viện Hóa sinh (Institute of Biochemistry) tầng 4, còn tôi ở tầng 3.

Hầu như, tất cả các nhà khoa học tại BRC của Hungary, ít nhất đã một lần đi tu nghiệp ở Mỹ. Đối với rất nhiều người vào thời gian đó tại các nước Đông Âu, nước Mỹ là giấc mơ, và là điểm cần đến. Nếu có cơ hội, họ đều tìm việc làm và định cư ở Mỹ.

Vaccine

Trước khi nói về sự nghiệp của TS. Karikó Katalin, chúng ta hãy điểm qua về công nghệ vaccine.

Thông thường, để chế tạo vaccine, một nguyên liệu bắt buộc phải có, đó là protein đặc thù của bệnh phải được tạo ra, làm kháng nguyên cho tế bào nhận dạng và sản xuất kháng thể.

Có nhiều cách để tạo ra protein này, như sản xuất protein rồi tiêm vào cơ thể, hoặc đưa vào cơ thể một cấu trúc gen mã hóa cho protein đó, rồi để cho tế bào tự sản xuất ra loại protein đó. Trong trường hợp này, gene (DNA) trong nhân tế bào phải biến đổi và tạo ra mRNA, mang thông tin, di chuyển ra tế bào chất (plasma) để tổng hợp protein.

Trước đại dịch Covid-19, quy trình sản xuất vaccine bắt đầu từ giai đoạn DNA. Vaccine của AstraZeneca và Johson & Johson đi theo hướng này. Pfizer và Moderna bỏ qua giai đoạn đầu từ DNA, mà đi ngay vào giai đoạn “giữa” với mRNA. 

Nói nôm na, quá trình sản xuất vaccine mRNA có thể ví như việc người làm vườn chọn kỹ thuật chiết ghép cây ăn quả cho nhanh, thay vì đi từ khâu gieo hạt. 

Trước đây, một loại vaccine mới, để được cấp phép sử dụng, phải mất thời gian 4 năm. Vì thế, việc phát triển và sản xuất thành công vaccine chống lại SARS-CoV-2 lần đầu tiên trong lịch sử nhân loại, chỉ trong vòng chưa đầy 1 năm, thực sự là một kỳ tích.

Cho đến nay, ngoài hiệu quả rất cao của vaccine mRNA (~95%), chưa có hiệu ứng phụ nào tỏ ra đáng lo ngại như vaccine dựa trên nền tảng DNA liên quan đến việc tạo ra cục máu đông trong cơ thể. 

Về phương diện kỹ thuật, mặc dù vaccine mRNA tương đối dễ thiết kế và chế tạo, chúng chưa hề được sản xuất trước đại dịch Covid-19. Vậy ai là người có ý tưởng và đặt nền móng cho phương pháp sản xuất vaccine mRNA? 

Đó chính là TS. Karikó Katalin!

Sinh ngày 17/1/1955, Karikó Katalin lớn lên ở Kisújszállás, một thành phổ nhỏ nằm ở trung tâm của Hungary. Sau khi lấy bằng Tiến sĩ tại Đại học TP. Szeged, Karikó tiếp tục nghiên cứu và làm postdoct (nghiên cứu sinh hậu Tiến sĩ), tại Viện Hóa sinh, Trung tâm Nghiên cứu Sinh học của Hungary đặt tại TP. Szeged.

 

Lĩnh vực nghiên cứu mà Karikó quan tâm là về các cơ chế dung nạp (mediate) RNA và quá trình phiên mã mRNA tổng hợp protein invitro (trong ống nghiệm). Năm 1985, bà cùng chồng và con gái nhỏ rời Hungary đến Mỹ làm postdoct tại Đại học Temple ở Philadelphia.

Có một chuyện vui mà Katalin kể là hồi đó, chỉ được phép chuyển đổi 100 USD, nên bà đã nghĩ cách qua mặt hải quan bằng cách giấu 900 bảng Anh vào bên trong con gấu bông của con gái lúc đó mới 2 tuổi. Bà thích thú kể chuyện này vì cái chuyện “che giấu”, đôi khi ở đời cũng rất cần thiết, và theo một cách nào đó, toàn bộ sự nghiêp của bà về mRNA cũng dựa trên loại giải pháp thông minh này.

Vào năm 2005, bà đã khám phá ra cách thay đổi một nucleoside của phân tử mRNA để “giấu” nó trước sự phát hiện của tế bào, vượt qua sự phòng thủ tự nhiên của cơ thể. Điều đó đã mở đường cho những gì gần đây trở thành một trong những thành tựu vĩ đại của khoa học hiện đại, đó là việc sản xuất vaccine mRNA. Lần đầu tiên trong lịch sử, loại vaccine này đã được chế tạo và đưa vào thực tiễn trong vòng chưa đầy một năm. 

Tại Đại học Temple ở Philadelphia, Karikó đã tham gia một thử nghiệm lâm sàng cho các bệnh nhân mắc bệnh AIDS, bệnh huyết học và mệt mỏi mãn tính được điều trị bằng RNA sợi kép (dsRNA). Vào thời điểm đó, nó được coi là nghiên cứu đột phá vì cơ chế phân tử cám ứng interferon bởi dsRNA chưa được biết đến, nhưng tác dụng chống ung thư của nó đã được ghi nhận rõ ràng.

Các nghiên cứu và chuyên môn của bà bao gồm liệu pháp gen dựa trên mRNA, phản ứng miễn dịch do RNA gây ra, cơ sở phân tử của khả năng dung nạp cũng như điều trị thiếu máu cục bộ ở não.

Trắc trở

Thật ra, công việc nghiên cứu lúc đầu của Katalin không hề suôn sẻ. Khoảng 30 năm trước, ý tưởng dùng mRNA vào các liệu pháp trị bệnh được xem là viển vông. Mặc dù bà đã nộp đơn xin kinh phí nghiên cứu (grants) nhiều lần, nhưng đều bị từ chối.

Năm 1990, tại Đại học Pennsylvania, với chức danh Adjunct Professor (Giáo sư bán chính thức), Karikó đã nộp đơn xin tài trợ, trong đó bà đề xuất thiết lập liệu pháp dựa trên mRNA. Kể từ đó, đề tài này trở thành mối quan tâm nghiên cứu chính của bà. Đang trên đà trở thành giáo sư toàn phần (Full Professor), nhưng việc bị từ chối tài trợ đã khiến Karikó bị trường đại học từ chối vào năm 1995. 

Năm 1997, tình cờ, Karikó gặp Drew Weissman, một giáo sư miễn dịch học vừa mới đến nhận việc tại trường, trong khi họ dùng chung một máy photocopy, và sau đó bắt đầu làm việc cùng nhau để giải quyết vấn đề phản ứng miễn dịch mRNA.

Trong một loạt bài báo bắt đầu từ năm 2005, Karikó và Weissman đã mô tả cách sửa đổi nucleoside trong mRNA dẫn đến giảm phản ứng miễn dịch của cơ thể. Họ thành lập một công ty nhỏ và vào năm 2006 và 2013 đã nhận được bằng sáng chế cho công trình biến đổi nucleoside làm giảm phản ứng miễn dịch kháng virus đối với mRNA.

Ngay sau đó, trường đại học đã bán bằng sở hữu trí tuệ cho Gary Dahl, người đứng đầu một công ty cung ứng phòng thí nghiệm và sau đó trở thành công ty Cellscript.

Vào đầu năm 2013, Karikó nghe nói về thỏa thuận trị giá 240 triệu USD của Moderna với AstraZeneca để phát triển mRNA VEGF (Vascular endotherial growth factor: yếu tố làm tăng nội mô mạch máu). Karikó nhận ra rằng bà sẽ không có cơ hội áp dụng kinh nghiệm của mình với mRNA tại Đại học Pennsylvania, nên đã nhận vai trò là Phó chủ tịch cấp cao của Công ty BioNTech RNA Pharmaceuticals (Đức).

 

Công việc và nghiên cứu của Karikó đã góp phần vào nỗ lực của BioNTech trong việc tạo ra các tế bào miễn dịch sản xuất kháng nguyên vaccine, Nghiên cứu của bà cho thấy rằng phản ứng kháng virus từ mRNA đã giúp các vaccine ung thư tăng cường khả năng phòng thủ chống lại các khối u.

Vào năm 2020, công nghệ của Karikó và Weissman đã được sử dụng trong việc chế tạo vaccine kháng Covid-19 do Pfizer và BioNTech cùng sản xuất. 

“Mọi người đều phủ nhận nó. Nhưng đó là đam mê”

Karikó bị giáng cấp vào năm 1995 tại Đại học Pennsylvania. Cũng trong khoảng thời gian đó, bà bị chẩn đoán mắc bệnh ung thư. Đồng thời, chồng bà bị giữ lại Hungary 6 tháng do vấn đề về thị thực. Tuy nhiên, Karikó vẫn tiếp tục theo đuổi nghiên cứu của mình. Trong các buổi phỏng vấn với báo chí thời gian vừa qua, Katalin cho biết:

“Thông thường, vào thời điểm đó, mọi người chỉ nói “goodbye and leave” (tạm biệt và bỏ đi) vì nó quá kinh khủng”, bà nói với “Stat”, một trang tin tức sức khỏe, vào tháng 11/2020. “Tôi đã nghĩ đến việc đi một nơi khác, hoặc làm điều gì đó khác. Tôi cũng nghĩ có lẽ tôi không đủ năng lực, không đủ thông minh”.

Karikó cho biết, mặc dù bà đã cố gắng sửa chữa đơn xin kinh phí nghiên cứu nhiều lần, và đưa ra triển vọng ứng dụng của nó, nhưng tất cả đều bị bác bỏ. Bà nói: “Tôi tiếp tục viết và cải tiến cách tiếp cận… Tôi đã đưa ra các ứng dụng v.v…, cố gắng xin tài trợ của chính phủ, từ các nhà đầu tư, nhưng mọi người đều từ chối nó” (…but everybody rejected it).

Lần thứ 2 bà bị bị từ chối công việc giảng dạy vào năm 2013: bà nói rằng Đại học Pennsylvania đã “kết luận rằng tôi không có đủ chất lượng để làm giảng viên” (not of faculty quality). Ở Mỹ, “faculty” có nghĩa là thuộc về công việc dạy đại học, thông thường có 3 mức: Assistant Professor (Prof.), Asociate Prof., và Full Prof. Sau khi quyết định gia nhập BioNTech với tư cách là Phó chủ tịch cấp cao, họ đã giễu Karikó: “Khi tôi nói với họ rằng tôi sẽ rời đi, họ đã cười nhạo tôi và nói, BioNTech thậm chí còn không có trang web”.

Công việc đòi hỏi bà phải sống ở Đức, trong khi chồng con ở lại Philadelphia. “Tôi nói với anh ấy, tôi sẽ chỉ đi cho đến khi người đầu tiên được tiêm mRNA” . Và Karikó nói: “Bây giờ tôi có thể về nhà” (tức về Mỹ).

Vấn đề là thế này: mRNA tạo ra trong phòng thí nghiệm, khi đưa vào cơ thể, sẽ bị tế bào phát hiện là vật lạ xâm lấn, do đó sẽ bị phá hủy, trước khi nó có thể tạo ra protein. Thí nghiệm trên chuột đã chỉ ra rằng, nó còn gây ra viêm nhiễm nguy hiểm. Vì thế, phải làm thế nào để giải quyết được vấn đề hóc búa này. Karikó đã làm việc trong nhiều năm để tìm ra giải pháp: Đó là làm thế nào để biến đổi phân tử mRNA, đánh lừa cơ thể, để cơ thể dung nạp nó. 

Karikó thường bắt đầu làm việc từ 6 giờ sáng, nhiều khi kể cả vào cuối tuần, thậm chí ngủ qua đêm tại văn phòng. “Thoạt nhìn, có vẻ điên rồ, vật lộn, nhưng tôi chỉ thấy hạnh phúc khi ở trong phòng thí nghiệm”, bà nói. “Chồng tôi luôn luôn (kể cả bây giờ) vẫn nói: “Đây là trò giải trí cho em”. Tôi không nói rằng tôi đi làm. Xem nó giống như một buổi đi dạo”.

Và cuối cùng, niềm đam mê đã được đền đáp. Karikó đã tìm ra “thủ phạm”. Hóa ra, chỉ là một mắt xích của phân tử RNA. Đó chính là một nucleoside, được gọi là Uridine. Chỉ với một chút thay đổi đối với nucleoside đó, Karikó và Weissman đã có thể ngăn chặn phản ứng nguy hiểm ở chuột.

 

Lần đầu tiên, Karikó thu được kết quả mong muốn, bà không tin ở mắt mình. Karikó nói: “Tôi lặp lại thử nghiệm của mình vì tôi nghĩ rằng tôi đã làm sai”.

Nhưng đó không phải là một sai lầm - cặp đôi này đã công bố phát hiện vào năm 2005, và được cấp bằng sáng chế.

Kỳ thị?

Karikó và Weissman đã đăng ký bằng sáng chế ngay sau khi nghiên cứu của họ được công bố. Khi bằng sáng chế ban đầu được đệ trình, tên của Karikó đã được liệt kê ở vị trí thứ hai. Nhưng bà đã chiến đấu để được đặt lên đầu tiên. “Không được, đó là ý tưởng của tôi”, Karikó nói. “Tôi khăng khăng - hãy đổi lại”.

Khăng khăng và quyết liệt, có lẽ, là một phản ứng đối với sự phân biệt giới tính hay là kỳ thị mà bà đã phải đối mặt trước đó nhiều năm trong sự nghiệp nghiên cứu khoa học. Một lần, Karikó cho biết, bà đã được hỏi tên người phụ trách (supervisor) của mình, trong khi chính bà là người đang điều hành phòng thí nghiệm của riêng mình.

Người ta gọi Karikó là “Bà” (Mrs.) trong một bài báo, trong đó các đồng nghiệp nam giới của bà được xướng danh là “Giáo sư” (Professor). Trong một bài báo khác, người ta còn nhầm lẫn cho bà là postdoc trong phòng thí nghiệm của Weissman. Bà nói: “Tôi không làm việc trong phòng thí nghiệm của bất kỳ ai… Tôi đã tạo ra lĩnh vực của riêng mình”.

Một chuyện thú vị là, con gái của Karikó là Susan Francia (tên Hung là Francia Zsuzsanna), vận động viên thể thao, đã 2 lần đoạt HCV Thế vận trong đội tuyển chèo thuyền của Hoa Kỳ vào năm 2008 và 2012. Nói thêm, sau bài báo có tính chất đột phá của Karikó, Đại học Pennsylvania đã ban thưởng Susan nhập học tại trường với một phần tư học phí thông thường.

Vinh quang và phần thưởng

TS. Karikó Katalin đã vật lộn trong nhiều năm để thuyết phục các đồng nghiệp và tìm ra cách thay đổi cấu hình mRNA để nó vượt qua hệ thống phòng thủ tự nhiên của cơ thể - một khám phá mở đường cho vaccine mRNA đầu tiên trên thế giới.

Các vaccine “thế hệ mới” của cả Pfizer-BioNTech và Moderna - đang được sử dụng ở Mỹ và một số quốc gia trên thế giới - đều dựa trên công nghệ này. Đây là một bước đột phá quan trọng, bừng lên ánh sáng và hy vọng về sự kết thúc của đại dịch đen tối nhất trong lịch sử.

Robert Langer, người cũng có vai trò không kém phần quan trọng, tìm ra một polymer bọc các hạt phân tử DNA và RNA để chuyển tải chúng qua màng tế bào và không bị phá vỡ, nói rằng “Đối với tôi, đây là nơi bạn thực sự thấy giá trị xác thực của con người, rằng điều gì đó mà bạn đã đóng góp, sẽ thực sự làm đổi thay thế giới”. Nhiều nhà khoa học cho rằng Karikó và Weissman đều xứng đáng nhận Giải Nobel.

“Nếu ai đó hỏi tôi sẽ bỏ phiếu cho ai trong một ngày nào đó, tôi sẽ đặt họ ở vị trí hàng đầu và trung tâm”, Derek Rossi, Phó Giáo sư tại Trường Y, Đại học Harvard, một trong những người sáng lập Công ty dược phẩm Moderna tuyên bố. 

Karikó cho biết bà đã nhận được thông báo về kết quả thử nghiệm tốt đẹp của Pfizer-BioNTech vào đêm trước khi chúng được công bố. Sau đó, bà tự thưởng cho mình một túi Goobers ưa thích (loại kẹo đậu phộng bọc chocolate). Bà nói: “Tôi đã nói với chồng tôi, tôi sẽ ăn toàn bộ ngay bây giờ”.

 

Karikó nói rằng vinh quang khoa học không phải là điều trong tâm trí bà lúc này. Bà nói trong phỏng vấn với Chris Cuomo của CNN: “Thực sự, chúng tôi sẽ ăn mừng khi sự đau khổ của con người kết thúc, khi sự khó khăn và tất cả thời gian khủng khiếp này sẽ kết thúc, và hy vọng vào mùa hè, chúng ta sẽ quên đi virus và vaccine. Và khi đó tôi sẽ ăn mừng”.

Tham khảo:

1. “She was demoted, doubted and rejected. Now, her work is the basis of the Covid-19 vaccine” (Leah Asmelash and AJ Willingham, CNN)

2. “Katalin Karikó” (Wikipedia)

3. “BioNTech scientist Katalin Karikó risked her career to develop mRNA vaccines. Americans will start getting her coronavirus shot on Monday” (“Business Insider International”)

(*) Tác giả là Tiến sĩ Sinh học phân tử, hiện làm việc tại Trường Y, Đại học Tổng hợp Ohio, Hoa Kỳ.